Mevcut manileri bertaraf eden Yavuz, ittihâd-ı İslâm’ın mühim mani'i olan Safevî Devleti'ni ve onun sinsî reisi Şah İsmail'i halletmek üzere maddî ve manevî hazırlıklara başladı. İbn-i Kemal gibi allâmelerden bu fitnenin def’i için fetvâ alan Yavuz, 920/1514'de Çaldıran zaferini kazandı ve şarkın kapılarını Osmanlı Devleti’ne açtı. Kemah, Bayburt, Erzincan ve Kiğı Osmanlı Devleti'ne 921/1515'de ilhâk edildi. Bunu, aynı yıl Çaldıran zaferinden dönerken üzerine gidilen Zulkadiroğullarının Osmanlı Devleti'ne ilhâkı ta'kip etti. Bütün bu gayretlere rağmen, doğu ve güneydoğu bölgeleri Şi’a tehlikesinden kurtulamamıştı. İşte bu işi, büyük âlim İdris-i Bitlisî ve Bıyıklı Mehmed Paşa üstlendi. Bunların samimi gayretleri sonucu, 1516 ve ta'kip eden yıllarda, başta 26 aşiret olmak üzere, mühim Kürt ve Türkmen beylikleri, istimâlet ile yani kendi arzu ve istekleri ile Osmanlı Devleti’ne iltihâk eylediler. Böylece Doğu Anadolu top yekûn Osmanlı Devleti’nin sınırları içinde kaldı.

Herhangi bir harb olmadan Doğu Anadolu’nun Osmanlı Devleti’ne iltihâkı ve Şah İsmail'in mağlûbiyeti Memlüklüleri ve Sultânları Kansu Gavri'yi rahatsız etmişti. Bu durumu hisseden ve Memlüklülere İslâm birliğini bozdurmak istemeyen Yavuz, Memlüklülerin üzerine yürüdü ve 922/1516 yılında Mercidabık'da Kansu Gavri karşısında büyük bir zafer kazandı. Bu zafer, Malatya, Divriği, Dârende, Besni, Gerger, Kâhta, Birecik ve Anteb'in de yeniden ve sağlam bir şekilde fethine yol açtı. Aynı yıl (922), Haleb ileri gelenleri, erkân-ı devleti ve ulemâsı ile Yavuz'a itaat ve teslimiyet mektubu gönderdiler. Böylece Haleb, Antakya, Hama ve Humus kaleleri de Osmanlı Devleti'ne ilhâk olundu ve eyâlet haline getirildikten sonra Haleb Beylerbeyliğine Karaca Ahmed Paşa getirildi. Daha sonra ise, Dâr-üs-Selâm Şam'a girildi ve birçok Arab Şeyhi kendi arzuları ile Osmanlı Devleti’ne iltihâk eyledi.

922/1516'da Kansu'nun yerine geçen Tomanbay'a bir nâme gönderen ve Mısır'a yürüyeceğini belirten Yavuz Sultân Selim, Safed, Nablus, Kudüs, Aclûn, Gazze ve kısaca Suriye ve Filistin'i de yol üzerinde feth eyledi. 923'de Kahire ve Mısır'ı, Ridâniye harbini zaferle kazanarak Osmanlı topraklarına ilhâk eden Yavuz, böylece şarkta tam bir ittihâd-ı İslâm kahramanı oldu. Böylece Anadolu, Karaman, Rûm ve Rumeli eyâletlerine ilâveten Osmanlı Devleti’ne Diyarbekir, Haleb, Mısır, Şam ve Zülkadriye Eyâletini de ilâve etmiş oldu.

Son Abbasî halifesi III. Mütevekkil Alellâh'dan Ayasofya'da yapılan bir dinî merâsimle halifelik ünvanını da kazanan Yavuz, Mekke Şerifi Ebul-Berekât'ın oğlu Şerif Ebu Nümey vâsıtasıyla Mekke'nin anahtarlarını kendisine göndermesiyle de hâdim'ül-Haremeyn vasfını elde etmişti. Doğuda ittihâd-ı İslâmı tahakkuk ettiren Sultân Selim, Batıdaki İslâm düşmanlarına da dersini vermek üzere 2 Şa'ban 926/1520'de sefere çıktı; ancak 8 Şevvâl 926'da yakalandığı bir hastalıkla manevi şehid oldu.

Netice olarak eyâlet sayısı dört olan Osmanlı Devleti'ni, 8 sene gibi kısa bir zamanda iki katına çıkardı. Son zamanlarına doğru te'sis edilen Cezâyir Eyâleti de hesâba katılırsa, Osmanlı Devleti'ne, bu dönemde beş eyâlet daha ilave edilmiş oldu. Safevilerden de Erbil, Kerkük ve Musul alınmış ve Bağdat Eyâleti'nin temelleri atılmıştır.

Merkez teşkilâtındaki en önemli değişiklik, Yavuz Sultân Selim'in Şarkî Anadolu ile Maraş, Malatya ve havalisini fethetmesi üzerine, 922/1516'da Arap ve Acem Kazaskerliği ünvanıyla Divan'a dâhil olmayan bir kazaskerliğin ihdâs edilip Diyarbakır'ın bu kazaskerliğe merkez olması ve bu hizmete de meşhur tarihçi İdris-i Bitlisî'nin getirilmesidir. Suriye ve Mısır da Osmanlı Devleti’ne tamamen ilhâk edilince, bu üçüncü kazasker de divan-ı hümâyûn hey'etine dâhil edilmiş ve bu hizmete Fenarî-zâde Mehmed Şah Efendi getirilmiştir. Daha sonra Pîrî Paşa zamanında bu makam kaldırılmış ve muâmelâtı Anadolu Kazaskerliği'ne devredilmiştir.

Yavuz dönemindeki devlet adamları arasında Sadrazam Koca Mustafa Paşa, Hersek-zâde Ahmed Paşa, Pîrî Mehmed Paşa ve nişancı Tâcî-zâde Ca’fer Çelebi; ilim adamları arasında Şeyhülislâm Zenbilli Ali Efendi, Şeyhülislâm Kemal Paşa-zâde, Mü’eyyed-zâde Abdurrahman Efendi ve Kara Muhyiddin Efendi zikredilebilir.

ZEVCELERİ: 1- Ayşe Hâtûn; Mengli Giray I’in kızı ve Beyhan ile Şah Sultân’ın annesi. 2- Ayşe Hafsa Hâtun; Kanunî, Hatice, Fatma ve Hafsa Sultânların annesi.

ÇOCUKLARI: Kanunî Sultân Süleyman Hân, Şehzâde Orhan, Şehzâde Musa, Şehzâde Korkut, Gevher Hân, Hatice, Beyhan, Hafsa, Fatma ve Devlet-Şahî Sultân .